病例点评：中国医院胃肠外科寇有为教授
胃肠间质瘤（GIST）是靶向治疗的典范，伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼分别是晚期GIST的一线、二线、三线治疗选择。既往晚期GIST患者经历前三线治疗后，四线治疗面临无药可用的窘境，新药瑞派替尼的获批为患者带来新希望。本文介绍一例经标准一、二、三线治疗后多次进展的晚期GIST患者，接受瑞派替尼四线治疗2个月后达到部分缓解（PR）,且耐受性良好，为患者带来新的生机。
病例简介
基本情况
患者男，49岁。年2月22日，下腹痛1月余，加重3天；无恶心呕吐，无发热，二便正常，医院行超声检查，提示膀胱后占位，CT提示盆腔积液，腹腔穿刺抽出不凝血（疑似肿瘤破裂），欲行手术治疗，患者自觉腹痛缓解，未手术。医院，收入院；术中探查见腹腔内积血mL，大网膜布满肿瘤结节，大小不一；盆腔数个肿瘤，最大者直径5cm，盆腔肿瘤破裂出血，考虑无法R0切除，行小肠及盆腔肿瘤切除（R2）。
术后病理：胃肠间质瘤；高危险度。
送检小肠肿物（6cm×5cm×3.5cm，具包膜）、腹腔内肿物（不整形组织11cm×9cm×3.5cm，最大者具部分包膜6cm×4cm×4cm）、腹壁结节。
细胞呈梭形，核分裂5～10个/50HPF。
CD（+）、DOG-1（+）、CD34（+）、Ki-67约20%。
未行基因检测。
一线伊马替尼治疗
年3月，术后口服伊马替尼mgQD治疗，病情稳定，一直服药。
疾病进展，伊马替尼增量治疗
年10月，复查CT提示疾病进展（PD），给予伊马替尼mgQD治疗。
二线舒尼替尼治疗
年11月，复查CT提示PD，给予舒尼替尼37.5mgQD连续用药。
三线瑞戈非尼治疗
年1月26日复查CT，提示腹盆腔积液，腹盆腔较大范围占位病变，较大横截面20.4cm×12.5cm，纵径约28.7cm，腹膜增厚、多发小结节，注意转移，双膈淋巴结增大，提示疾病进展，换用瑞戈非尼mgQD（三周停1周）。
年1月26日CT
年3月13日复查CT，腹盆腔较大范围占位病变，范围较前略缩小，双膈上淋巴结较前增大，肿瘤部分缓解，继续给予瑞戈非尼mg治疗（三周停1周）。
年3月13日CT
疾病进展，瑞戈非尼增量治疗
年4月27日复查CT，显示腹盆腔占位病变范围较前略增大，腹盆腔积液较前略增多，膈肌、心膈角多发占位较前增多、增大，提示疾病进展，给予瑞戈非尼mgQD治疗（三周停1周）。
年4月27日CT
手术样本补充基因检测
年6月，建议患者行基因检测，结合患者意愿，送检最初的手术样本进行NGS检测，检测到KIT外显子11缺失突变（p.K_Idel）；未检测到其他有意义变异。
四线瑞派替尼治疗
年7月30日复查CT，提示盆腹腔占位增大、向阴囊延伸，腹水增多、膈肌、心膈角、腹膜后多发转移灶增多、增大，给予瑞派替尼mgQD治疗。
年7月30日CT
年9月27日瑞派替尼用药2个月，复查CT显示腹盆腔占位病变较前较小，腹盆腔积液较前减少，右腹股沟管增宽较前减轻，内密度较前减低等，疗效评价为PR，继续给予瑞派替尼mgQD治疗。患者目前耐受性好，无严重不良反应。
年9月27日CT
年7月CT
年9月CT
病史回顾
专家点评
KIT和PDGFRA突变是GIST的关键驱动基因。靶向药物伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼分别是晚期GIST的一、二、三线标准治疗。该例高危GIST患者，先行小肠及盆腔肿瘤切除（R2），再给予常规剂量伊马替尼治疗，病情稳定。患者坚持服药5年7个月后疾病进展，予以伊马替尼增量治疗无效；二线舒尼替尼治疗2个月后，疾病快速进展；换用三线瑞戈非尼（降低剂量）治疗，肿瘤缓解达PR，但治疗3个月后再次进展，予以瑞戈非尼标准剂量治疗，肿瘤继续进展，提示肿瘤恶性程度较高。瑞戈非尼治疗期间，进一步补充了患者最初手术样本基因检测结果，检测到KIT外显子11突变。既往数据显示，二线舒尼替尼对外显子11原发突变的患者，疗效不太理想，ORR5%,中位PFS5.1-7.0个月[1],而三线瑞戈非尼，目前已有的基因分型数据样本量都较少，参考价值有限，三期GRID研究mPFS4.8月，ORR4.5%，疗效也不容乐观。从该患者治疗经历来看，使用舒尼替尼和瑞戈非尼进展较快，具体原因还有待进一步探索。
在Ⅲ期INVICTUS研究[2，3]中，瑞派替尼较安慰剂显著改善≥四线晚期GIST患者的无进展生存（mPFS，6.3个月vs1.0个月）、客观缓解率（ORR，11.8%vs0%）和中位总生存（mOS，18.2个月vs6.3个月），且安全性和耐受性良好。基于INVICTUS研究中的良好表现，瑞派替尼相继获得美国食品药品监督管理局（FDA）和国家药品监督管理局（NMPA）获批用于GIST四线治疗；美国《NCCN胃肠道间质瘤指南》[4]和中国《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》[5]均将瑞派替尼作为四线治疗Ⅰ级推荐。该患者四线治疗启用新型靶向药物瑞派替尼，从患者使用瑞派替尼治疗的疗效评价结果来看，经由瑞派替尼治疗近2个月后，患者病灶体积减小，盆腔积液减少，达到了PR，取得了非常不错的疗效。值得一提的是，研究提示[6]，四线患者治疗进展后，瑞派替尼加量治疗可再次延缓疾病进展，为患者提供后续治疗提供了选择。结合目前患者疗效和耐受情况，在后续治疗中建议继续接受瑞派替尼（mg，QD）治疗；若再次进展，可考虑瑞派替尼加量（mg，BID）治疗。
从该病例的治疗过程我们看到，新型药物的获批为晚期GIST治疗带来新的希望，临床研究基因分型数据也给我们带来了证据与思考。临床治疗中，有针对性的对患者采取精准化、个体化治疗，有助于带来更大的获益。
参考文献：
[1]BlayJY,KangYK,NishidaT,etal.Gastrointestinalstromaltumours.NatRevDisPrimers.;7(1):22.
[2]BlayJY,SerranoC,HeinrichMC,etal.LancetOncolJul;21(7):-.
[3]M.vonMehren,etal.Ripretinibas4th-linetreatmentinpatientswithadvancedgastrointestinalstromaltumor:Long-termupdatefromthephaseIIIINVICTUSstudy.ESMOPoster:P.
[4]NCCNclinicalpracticeguidelinesinOncology:GastrointestinalStromalTumors(GISTs)(Version1.).
[5]中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南.
[6]JohnZalcberg,etal.Intra-patientdoseescalation(IPDE)ofripretinibafterdiseaseprogressioninpatientswithadvancedgastrointestinalstromaltumor(GIST):Analysesfromthephase3INVICTUSstudy.ASCO.Abstract:.
ZMCNNP1008003
责任编辑：Yoly排版编辑：Frank
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