臧丽医院
病例1：发现阴蒂肥大14年一例女性，16岁，主因“发现阴蒂肥大14年”入院。
患者系第1胎第1产，足月顺产，分娩时无窒息，外生殖器为女性表型。其木妊娠期间未接触过酸、碱等化学品，无异常药物、放射性物质接触史。出生后混合喂养，添加辅食时间不详，无哭闹、呕吐、拒奶等；6岁上小学，智力较同龄儿童无差异，学习成绩好，体力较同龄人无差别；2岁时家属发现阴蒂肥大，并随其年龄增长而增大；约8岁以后逐渐出现嗓音变粗，喉结突出；11岁以前身高较同龄儿童高，11岁后身高基本无变化；至今无乳房发育及月经来潮。
于年10月就诊于广医院，行“染色体检查为：46，XX”，性腺功能示：FSH5.90U/L，LH1.65U/L，PRL11.16μg/L，E.68ng/L，T.1ng/dl（参考值：14.0~76.0ng/dl）；超声示：子宫及双侧附件区未见明显肿块（子宫宫体大小17mm×27mm×25mm，左卵巢13mm×25mm，右卵巢14mm×18mm），双侧阴囊及腹股沟区未见睾丸及肿块，盆腔未见明显肿块及积液；肾上腺MRI平扫+增强示：双侧肾上腺弥漫性增粗，考虑肾上腺增生可能性大；颅脑、垂体MRI平扫+增强未见异常。给予“雌激素口服（具体不详）”治疗2个月后出现乳房发育，月经仍未来潮，今为进一步诊治门诊以“假两性畸形原因待查”收入院。父母健在；1个妹妹9岁，与之病情类似，未诊治；1个妹妹5岁。目前正常。家族中无传染病及其他遗传病史。
血压/70mmHg；身高cm，指尖距cm，上部量74cm，下部量74cm；体重41.3kg；BMI19.11。声音低沉；全身皮肤色黑；喉结突出；毛发浓密，少量腋毛；双侧乳房对称，Tanner分期Ⅱ期；阴毛Tanner分期Ⅴ期，阴蒂肥大，小阴茎样阴蒂，长约5.0cm。
入院后检测血压波动在~/70~80mmHg。多次查血钾均在正常范围内；性腺功能：T13.23nmol/L（参考值：0.5~2.6nmol/L）、E.18pmol/L（参考值：48~pmol/L）、LH0.53mU/ml（参考值：0.5~76.3mU/ml）、FSH4.28U/L（参考值：1.5~33.4U/L）、孕酮（P）59.36nmol/L（参考值：0.48~4.45nmol/L）、PRL31.42μg/L（参考值：2.8~29.2μg/L）；血清皮质醇不低，节律无紊乱，24小时尿游离皮质醇不低；ACTH节律紊乱，8AMACTH略升高（表1）；去氢表雄酮（DHEA-SO4）μg/dl（参考值：35~μg/dl），17-羟孕酮（17-OHP）.ng/ml（参考值：0.1~0.8ng/ml）；中剂量地塞米松抑制试验示ACTH、17-OHP、T均明显被中剂量地塞米松抑制（表2）；肾上腺CT平扫+增强：双侧肾上腺明显粗大、实质增厚，形态尚可，增强后强化较均匀（图1）；双手正位片示：双手正位未见异常，双手骨骺线已闭合（图2）；经腹壁盆腔扫查：子宫前位，大小约20mm×26mm×25mm，子宫内膜厚约0.22mm，宫腔线显示清晰，双卵巢可见，双附件区未见异常回声。基因检测结果：CYP21A2基因第4号外显子发生基因突变（图3）。
图1.肾上腺CT平扫+增强
注：双侧肾上腺明显粗大、实质增厚，形态尚可，增强后均匀强化。
图2.双手正位片（双手骨骺线已闭合）
图3.CYP21A2基因检查结果
表1.ACTH-F节律
表2.中剂量地塞米松抑制试验
先天性肾上腺皮质增生症——21-羟化酶缺乏症（单纯男性化型）
地塞米松片每晚0.75mg，定期复查17-OHP、ACTH、性腺功能。
患者服用地塞米松1个月后月经来潮（量少），乳房发育，皮肤色素沉着较前减轻，将地塞米松减量至每晚0.mg；2个月后复查8AMACTH＜1.1pmol/L、血清T＜0.35nmol/L、DHEA-SO4＜15μg/dl、17-OHP0.82ng/ml，治疗效果佳，继续按原剂量服用。整形外科会诊后建议手术，患者至整形外科行阴蒂成形术。1年后皮肤色素沉着较前明显减轻，但仍有声音低沉，复查8AMACTH＜1.1pmol/L、T0.85nmol/L、DHEA-SO4＜15μg/dl、17-OHP1.ng/ml，继续给予地塞米松治疗；妇科超声示：子宫前位，大小约33mm×34mm×33mm，肌壁回声均匀，内膜厚约0.6cm，宫腔线显示欠清，双卵巢显示清楚，未见异常。患者月经规律，但月经量及行经天数仍较小，子宫偏小，建议患者行人工周期治疗以促进子宫发育。
患者妹妹情况：患者9岁妹妹与之病情类似，经实验室检查[T14.17nmol/L（参考值：0.5~2.6nmol/L），DHEA-SOμg/dl、17-OHP82.87ng/ml]、影像学检查（双侧肾上腺弥漫性增粗）及基因检测后诊断为先天性肾上腺皮质增生症-21羟化酶缺乏症（单纯男性化型）。患者身高cm，骨龄片示：骨龄相当于13~16岁，骨骺线接近闭合。给予氢化可的松早10mg、晚20mg抑制ACTH分泌缓解高雄激素血症，同时给予生长激素0.15U/（kg·d）追赶生长。3个月后复查示：T4.94nmol/L、DHEA-SOμg/dl、17-OHP29.3ng/ml，改为氢化可的松早20mg、地塞米松晚1/4片，同时给予生长激素0.15U/（kg·d）追赶生长。1年后患者皮肤色素沉着较前减轻；身高增长5cm；复查示T1.94nmol/L、DHEA-SO4＜15μg/dl、17-OHP1.67ng/ml、8AMACTH2.1pmol/L，患者至整形外科行阴蒂成形术。
病例2：发现双侧肾上腺占位1年、左侧占位切除术后11个月一例社会性别为男性，42岁，主因“发现双侧肾上腺占位1年、左侧占位切除术后11个月”入院。
患者于年5月因“胸闷”就诊于“新疆乌苏市医院”，住院查腹部彩超示双侧肾上腺占位，平素无血压升高，自觉颜面部皮肤变黑，无脸变圆、皮肤菲薄、皮肤紫纹、瘀斑，无发作性软瘫，无夜尿增多，无心悸、剧烈头痛、面色苍白、大汗。后就诊于中国人民解放军兰医院，行肾上腺平扫+增强示双侧肾上腺占位，右侧3.1cm×1.8cm×3cm，左侧4.8cm×5.5cm×6.0cm，考虑肾上腺腺瘤，于该院行腹腔镜下左肾上肿瘤切除术，术后病理示灰黄、灰褐色结节状组织，质软，大小6cm×5cm×3cm，病理诊断左肾上腺皮质腺瘤，右侧肾上腺占位未予特殊处理。术后患者无乏力、纳差、恶心及消瘦。年11月于“新疆医院”复查肾上腺CT平扫示左肾上腺缺如，右肾上腺可见软组织肿块影及混杂密度影，大小约4.3cm×2.3cm，CT值-50~34Hu。查血钾3.92mmol/L，为进一步诊治入我科。
患者诉幼年生长有“窜高”现象，8岁时身高已达到目前身高cm，自诉曾行“隐睾手术”；年开始间断出现血尿，约3次/年，每次持续约1天；28岁结婚，未育；父母非近亲结婚，父亲身高cm，母亲身高cm，家族中无该病病史，兄妹5人，其中2哥1姐1弟均体检，均已生育。
血压/82mmHg，身高cm，体重65kg，体重指数（BMI）28.1，腰围81cm，臂围95cm，上部量74cm，下部量78cm，指尖距cm。皮肤黑色，无胡须、无喉结。乳房Tanner分期Ⅱ期。下腹部两侧可见约5cm对称性陈旧性手术瘢痕。外阴查体示阴毛呈倒三角形，阴毛Tanner分期Ⅴ期，阴茎牵长2.5cm，阴囊内未触及睾丸，阴囊皮肤出可见皮肤褶皱，似缺如的女性阴唇。
监测血压波动在~/70~82mmHg。多次查血钾均在正常范围内；性腺功能T18.63nmol/L、E.07pmol/L、LH5.84mU/ml、FSH7.80U/L、P34.60nmol/L、PRI22.26μg/L；血清皮质醇偏低，节律紊乱，24小时尿游离皮质醇偏低；ACTH-F节律紊乱，8AMACTH异常升高（表3）；17-羟孕酮（17-OHP）＞20.0ng/ml；卧立位试验未见异常（表4）。肾上腺CT示：右侧肾上腺可见4.2cm×2.8cm×2.2cm肿块影，CT值35Hu；增强扫描可见明显强化，CT值Hu，右侧肾上腺区可见2.8cm×2.3cm脂肪密度影，CT值-80Hu，左侧肾上腺缺如（图4）。
表3.ACTH-F节律
表4.卧立位试验
图4.肾上腺CT扫描+增强
先天性肾上腺皮质增生症——21-羟化酶缺乏症
醋酸地塞米松片1/4片，睡前口服。出院后于6月8日就诊我科门诊查8AM血清ACTH49.5pmol/L、8AM血清皮质醇.55nmol/L；17-羟孕酮＞20.0Ng/ml，改为醋酸地塞米松片1/2片，睡前口服。患者自诉皮肤逐渐变白，乳房较前增大。
患者于10月14日再次入我科复查，自诉服用地塞米松后血尿次数较前明显增多，9月份开始血尿持续时间延长，持续约10天，均为鲜红色或肉眼血尿，无血块。查8AM血清ACTH77.3pmol/L、8AM血清皮质醇89.25nmol/L，17-羟孕酮16.7.ng/ml；性腺功能：T1.64nmol/L、E.5pmol/L、LH6.66mU/ml、FSH5.17U/L，P9.08nmol/L，PRL28.73μg/L。查经直肠超声示：盆腔可见子宫样结构，前位，大小约4.1cm×3.7cm×4.8cm，肌壁回声尚均匀，内膜厚约0.3cm，宫腔线显示尚清，宫腔内未见明显异常回声。双卵巢隐约可见；盆腔CT：可见子宫及阴道，右附件区囊肿可能（图5）。染色体核型分析：46，XX（图6）。与患者及家属协商后于我院妇科行机器人辅助全子宫+双附件切除+尿道成形术，术后口服地塞米松早1/4片、晚1/2片治疗，同时给予补充十一酸睾酮治疗。
图5.盆腔CT检查
图6.染色体核型分析
先天性肾上腺皮质增生症（CAH）是一组常染色体隐性遗传性疾病，主要是因为肾上腺皮质类固醇激素合成过程中某些代谢酶的先天性缺乏（图7），皮质激素前体堆积及旁路代谢产物增多从而引起肾上腺皮质激素合成不足，继而促使ACTH分泌增加，导致肾上腺皮质增生及机体代谢紊乱。21-羟化酶缺乏症是CAH中最常见的临床类型，占CAH的90%~95%，临床上分为单纯男性化型、非经典型和失盐型。失盐型因21-羟化酶完全缺乏所致，因醛固酮严重缺乏及肾素活性增高导致低血钠、高血钾及代谢性酸中毒等表现。临床症状出现较早，可在出生第一周内发病，治疗不及时可在2周内死亡；随着年龄增大对失盐的受耐性增加，失盐症状逐渐改善，而表现为男性化。非经典型因21-羟化酶轻微缺乏所致，临床症状轻微，早期可无任何症状，有些患者甚至可自行或辅助生殖帮助下进行生育。有症状型患者出生时外阴无异常，在肾上腺功能初现时男孩出现假性性早熟（痤疮、胡须、阴毛早现）、生长加速、骨龄超前，成年后不育；女孩出现男孩相似的症状以及月经初潮延迟、原发性闭经、多囊卵巢综合征以及成年后不育等。单纯男性化型因21-羟化酶不完全缺乏所致，因能合成少量皮质醇及醛固酮，因此可无失盐临床表现，临床主要表现为雄激素增高的相应症状及体征。男孩主要表现为假性性早熟：出生时无临床症状，6月龄后因雄激素增高逐渐出现生长加速及性早熟，4~5岁更加明显，表现为阴茎增大、色素沉着，阴毛、腋毛生长，变声，痤疮，肌肉发达，身高增长，但因患者骨龄提前，终生身高仍明显落后；过高雄激素抑制GnRH分泌导致睾丸无明显增大（区别于真性性早熟），但在围青春期可演变为真性性早熟。女孩主要表现为男性化：因高雄激素血症持续存在，出生时就有阴蒂肥大或典型女性假两性畸形表现，随年龄增长而出现小阴茎样阴蒂、喉结发育、声音低沉、皮肤变黑、生长加速等，但因骨骺提前闭合，终生身高落后；因子宫发育不良，患者可能出现原发性闭经。病例1出生时无异常，2岁时出现阴蒂肥大并随其年龄增长而增大出现小阴茎样阴蒂，染色体核型为46，XX，诊断为女性假两性畸形。女性假两性畸形主要表现为胚胎期雄激素过高所致，女性雄激素来源于卵巢及肾上腺，该患者目前无卵巢及肾上腺肿瘤病史，不支持因母亲来源雄激素过高导致的女性假两性畸形；CAH患者（21-羟化酶缺乏、11β-羟化酶缺乏）可因相关酶缺乏导致雄激素合成增加，导致女性假两性畸形及男性化表现，该患者有典型女性假两性畸形及男性化表现，如嗓音变粗、喉结突出以及皮肤变黑、身高较同龄儿童高而终生身高较矮、至青春期后无乳房发育及月经来潮、子宫偏小等，高度怀疑CAH，但患者血压、血钾正常，不支持11β羟化酶缺乏症，因此临床考虑21-羟化酶缺乏症。患者无皮质功能低下及失盐临床表现，且有女性假两性畸形，分型考虑为单纯男性化型。
因21-羟化酶缺乏导致17-OHP向11-去氧皮质酮及孕酮向11-去氧皮质酮转换障碍，致使糖皮质激素及盐皮质激素合成障碍而性激素合成增多，实验室检查表现为ACTH、17-OHP、血清睾酮异常升高，而皮质醇及醛固酮生成减少（酶缺乏程度不同皮质醇及醛固酮减少程度不同），升高的ACTH、17-OHP、血清睾酮可被中剂量地塞米松抑制试验所抑制。过量的ACTH刺激肾上腺肥大增生，因此肾上腺CT表现为双侧肾上腺弥漫性增粗，增强后能均匀强化，有些患者甚至可出现肾上腺腺瘤样增生。持续高雄激素血症存在致使骨龄提前，骨骺过早闭合。病例1实验室检查示ACTH、17-OHP、血清睾酮异常升高，且可被中剂量地塞米松抑制试验所抑制；肾上腺CT示双侧肾上腺弥漫性增粗且被均匀强化；双手正位片示骨龄明显提前且骨骺闭合，符合先天性肾上腺皮质增生症——21-羟化酶缺乏症。病例2在外院曾以双侧肾上腺意外瘤就诊，行左侧肾上腺切除术后右侧肾上腺占位较前增大，且增强扫描显示肾上腺占位能均匀强化，与肾上腺密度相似，提示肾上腺占位为肾上腺过度增生所致，双侧肾上腺增粗伴腺瘤样改变考虑有几种情况：①特发性醛固酮增多症，该患者无高血压、低血钾，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）检查未发现低肾素高醛固酮，因此该诊断可能性不大。②AIMAH，该患者无库欣综合征临床表现（很多AIMAH患者表现为亚临床库欣综合征），ACTH不低，血清皮质醇及24小时尿UFC不高，不考虑此诊断。③ACTH依赖性库欣综合征，该患者无库欣综合征临床表现，虽ACTH升高，但升高幅度较ACTH依赖性库欣综合征更高，且血清皮质醇及24小时尿UFC不高，无其他代谢紊乱，不支持此诊断。④该患者出生时为男性外生殖器表现，但无睾丸，身高生长提前且终生身高远低于其预期身高，实验室检查亦显示ACTH、17-OHP、血清睾酮异常升高，支持CAH诊断，但患者血压、血钾正常，不支持11β羟化酶缺乏症，因此临床考虑21-羟化酶缺乏症。该患者初次就诊时为行盆腔检查及染色体核型分析，误诊为21-羟化酶缺乏症导致的男性假两性畸形，但患者间断性血尿提示存在月经的可能，但未引起重视。行地塞米松治疗后血尿次数明显增多，类似月经来潮，行妇科检查后发现卵巢及双侧睾丸及阴道，染色体核型分析为46，XX，证实为CAH导致的女性假两性畸形。患者无皮质功能低下及失盐临床表现，且有女性假两性畸形，分型考虑为单纯男性化型。由此可见，21-羟化酶缺乏症患者染色体核型分析对患者诊断具有一定意义。
基因检测是诊断先天性肾上腺皮质增生症——21羟化酶缺乏症的金标准，21-羟化酶基因缺陷导致酶活性下降的程度直接决定了临床表现的严重程度，且基因型与临床表现之间高度吻合，因此基因型的鉴定对临床诊疗有指导意义。病例1基因检查显示CYP21A24号外显子发生纯合突变（TA），且氨基酸发生改变，先天性肾上腺皮质增生症——21羟化酶缺乏症诊断明确。病例2未行基因诊断。
先天性肾上腺皮质增生症——21羟化酶缺乏症治疗的关键的糖皮质激素替代治疗，由外生殖器畸形患者可行外生殖器矫正术，部分预期终生身高较矮这可用GH/GnRHa联合促身高生长。糖皮质激素替代治疗的目的包括代替肾上腺分泌类固醇激素不足，维持机体生理代谢需要；抑制ACTH分泌，减少肾上腺雄激素过度分泌，阻止骨骺成熟加速及性发育提前，争取正常的青春发育。生长发育期儿童建议使用氢化可的松，不建议使用长效糖皮质激素以免对生长发生抑制，氢化可的松用量为10~15mg/㎡，3次/日；成人期建议使用长效糖皮质激素以更好地抑制ACTH，用量为泼尼松5~7.5mg，2次/日；或地塞米松0.25~0.75mg，1次/日；非经典型21羟化酶缺乏症通常无需治疗，有高雄激素表现和不孕患者可以接受糖皮质激素治疗；应激情况下（体温大于38.5℃、全麻手术、严重创伤、胃肠炎脱水）增加糖皮质激素用量，而非经典型常无需增加。妊娠期间建议使用氢化可的松或泼尼松，不建议使用地塞米松，可维持既往剂量。在治疗过程中需要注意监测生长速度、第二性征发育情况以及实验室检查各项指标，避免糖皮质激素使用不足（肾上腺皮质功能低下，高雄激素血症存在）或使用过量（医源性库欣综合征，生长障碍、骨龄提前、骨质疏松、成年不孕）：17-OHP可作为监测指标，可将其维持在正常上限，正常提示治疗过度；睾酮在女性和青春期男性患者维持在正常水平，但青春期男性不能过高；ACTH不作为监测指标，ACTH过度抑制往往提示治疗过量。病例1为成年女性，且骨骺已闭合，治疗时使用长效糖皮质激素地塞米松，17-OHP、血清睾酮控制较好，且治疗后月经来潮、子宫增大、皮肤色素沉着明显减轻，提示治疗有效；病情稳定后行阴蒂成形术明显改善了患者的生活质量；但患者就诊较晚，骨骺已闭合，终生身高较矮对患者造成一定困扰。
病例1患者妹妹为青春期发育女性，骨龄提前但骨骺尚未闭合，因此治疗时使用短效糖皮质激素氢化可的松，并同时应用生长激素追赶生长，但患者17-OHP、血清睾酮控制欠佳，过度睾酮会促进骨骺闭合影响终生身高，因此加用了较小剂量长效糖皮质激素地塞米松，随访结果显示患者身高增长速度尚可，且高雄激素得到有效抑制，17-OHP指标控制良好，病情稳定后行阴蒂成形术明显改善了患者生活质量。病例2初诊时误诊为21-羟化酶缺乏症导致的男性假两性畸形，但给予地塞米松治疗后出现月经来潮、乳房发育，妇科检查提示患者有卵巢、子宫及阴道，染色体核型分析为46，xx，证实患者染色体性别为女性，患者社会性别为男性，且患者自愿作为男性生活，因此给予地塞米松治疗后行女性生殖器官切除术，术后给予雄激素替代治疗以维持其男性第二性征。
专家点评先天性肾上腺皮质增生症是一组临床少见的常染色体隐性遗传性疾病，总体发病率较低，其中以21-羟化酶缺乏症最为常见。21-羟化酶活性降低或缺失阻碍皮质醇及醛固酮的合成，导致肾上腺皮质功能低下及失盐的临床表现；过量的ACTH刺激肾上腺皮质分泌大量皮质醇前体物质转化为雄激素，导致女性男性化及男性性早熟。21-羟化酶缺乏缺乏程度不同临床表现各异，严重缺乏导致的失盐型患者往往夭折比较早或在儿科就诊，成人内分泌科较少见到；中度缺乏导致的女性假两性畸形及男性假性性早熟最为常见的临床类型；轻度缺乏的患者常表现为不孕不育，甚至有很多患者以肾上腺意外瘤就诊。
21-羟化酶缺乏症实验室检查主要表现为血清T、17-OHP、ACTH升高，骨龄提前以及双侧肾上腺弥漫性增粗。值得一提的是有些患者肾上腺CT表现为腺瘤性增生，甚至有大腺瘤的患者，临床上见到多例患者以肾上腺意外瘤就诊，也有的患者因肾上腺腺瘤行手术治疗后肾上腺腺瘤再发或多发就诊，目前认为肾上腺腺瘤的发生与ACTH的高低有明显关系，但也有些17-OHP、ACTH控制较好的患者也出现肾上腺腺瘤的发生，具体机制不明确。CYP21A2基因突变的检测目前仍是诊断21-羟化酶缺乏症的金标准，且基因型与临床表现型之间有明确相关性。
21-羟化酶缺乏症诊断治疗越早，治疗效果越好，治疗的目的是就诊肾上腺皮质功能低下，争取正常的青春发育及身高增长。治疗的主要药物的糖皮质激素，临床应用时要注意根据患者不同的生长发育时期选择适合的糖皮质激素类型以避免对身高造成影响：青春发育前期以及妊娠的妇女推荐使用短效的氢化可的松，而成人期治疗时为了达到更好的ACTH抑制建议使用长效的地塞米松，在应激情况下为避免出现肾上腺皮质危险，建议将糖皮质激素加量。糖皮质激素应用不足不能得到良好治疗效果，而过量则易引起医源性库欣综合征，因此临床应注意监测，17-OHP、T以及身高可作为监测指标，不建议用ACTH作为监测指标。诊断治疗较早的患者终生身高影响不大，但诊断治疗晚的患者骨龄提前、骨骺闭合较早，在骨骺闭合前可酌情应用生长激素追赶生长，以免患者终生身高过矮而影响生活质量。21-羟化酶缺乏症导致男性性早熟可诱发真性性早熟，出现真性性早熟征象的患者可酌情应用GnRH类似物延缓青春期启动，以避免对患者身高及心理造成的影响。对已有外生殖器畸形的女孩可在17-OHP、T得到控制后行外生殖器矫正手术，但适合手术的年龄目前尚无定论。
参考文献SpeiserPW1，AzzizR，BaskinLS，Ghizzoni，etal.Congenitaladrenalhyperplasisduetosteroid21-hydroxylasedeficiency：anEndocrineSocietyclinicalpracticeguideline[J].JClinEndocrinolMetab.Sep，95（9）：-.
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（来源：《内分泌代谢病临床经典案例》）
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