HER2阳性肿瘤是一类恶性程度较高的肿瘤，高度依赖HER2信号通路生长。对于HER2阳性乳腺癌，抗HER2靶向治疗联合化疗是目前主要的治疗策略。晚期患者治疗周期相对更长，在保证疗效的同时也期望在长程的治疗期间保证其生活质量，尤其在疫情医院就诊和接受侵入性诊疗操作次数的情况下，全口服的治疗方案即可以满足其以上需求。本文就长春瑞滨联合吡咯替尼组成的双口服方案在一例HER2+/HR+晚期乳腺癌患者的应用经验作一分享。
徐菲副主任医师、教授、硕士导师、医学博士医院内科中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会委员广东省胸部肿瘤防治委员会乳腺癌专业委员会委员兼秘书长中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）青委会常委广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会常委委员广东省中西医结合学会乳腺病专业委员会委员广东省药学会乳腺科用药专家委员会委员
病例介绍
患者基本情况
女性患者，33岁，12岁月经初潮，月经规则。
年7月（哺乳期7月）自检发现右乳肿物，未予处理，后自觉肿物进行性增大。
年11月12日就诊。
既往史及家族史无特殊。
体格检查ECOGPS评分1分。
体查：
右乳外上象限局部隆起，表面皮肤未见橘皮征、酒窝征、卫星结节，肿物不规则，有分叶，大小约5×5cm，质硬，边界不清，活动尚可，乳头无溢液。右侧腋窝可及多个淋巴结，无融合，活动可，大小约1cm。左乳未见明显异常，左侧腋窝未见明显肿大淋巴结。双侧锁骨上、双侧颈部未及肿大淋巴结。
辅助检查
乳腺彩超示：右侧乳腺10-1点钟方向巨大肿物，考虑乳腺癌（BI-RADS分类：5）。右侧腋窝多发淋巴结，左侧腋窝腋下组淋巴结，考虑反应性淋巴结。双侧胸廓内动脉旁，双侧颈部及双侧锁骨上区未见明确异常淋巴结声像，肝脏内多发低回声结节及肝门部肿大淋巴结，考虑转移。
胸腹部CT发现：右上肺、右下肺、左下肺背段结节，考虑转移瘤可能性大。左上肺舌段、左下肺基底段类结节，可疑增殖灶。肝内多发结节。
骨、脑扫描未见明显异常。
手术／活检病理
行右乳及右侧腋窝淋巴结穿刺。
病理示：（右乳10-1点物）镜检为浸润性癌，（右侧腋窝下组淋巴结）镜下：穿刺纤维脂肪组织中见大片黏液形成，其中漂浮着腺管状或筛状生长的细胞巢，形态未除外粘液癌可能，未见淋巴组织。
免疫组化：乳腺病灶：ER(90%+++)，PR(70%+++)，AR(90%+++)，HER2(3+)，Ki67(20%+)；淋巴结穿刺病灶：ER(90%+++)，PR(30%+++)，AR(90%+++)，HER2((1+)，Ki67(30%+)。
临床诊断
右侧浸润性乳腺癌伴淋巴结、肝、肺多发转移
临床分期cT3N1M1IV期；分子分型LuminalB型（HER2阳性）。
一线治疗
患者行紫杉醇联合曲妥珠单抗方案治疗4个周期。4程后复查胸部CT：右乳上象限肿块，符合乳腺癌，病灶较前稍缩小。右锁骨上淋巴结肿大，考虑转移。右上肺、右下肺、左下肺背段结节，考虑转移瘤可能性大，部分较前稍缩小，数量未见明显变化。肝内多发结节，考虑转移瘤，部分较前明显增大。总体疗效评价考虑PD。
图1.一线治疗后疗效评价PD
二线治疗
参加“T-DM1生物类似物”的临床研究，2个疗程后复查胸部CT，右乳多发肿块，边界欠清，大者位于外上象限大小约55mm×33mm，病灶较前稍增大。右侧内乳区新见小淋巴结，短径约5mm，转移待排。左锁骨上窝肿大淋巴结，短径约16mm，较前增大。双肺数个散在结节，较前未见明显变化，考虑转移瘤可能。肝内多发结节，边界稍模糊，大者约72mm×55mm，较前增大，考虑转移瘤。盆腔少量积液。总体疗效评价考虑PD。
图2.二线治疗后疗效评价PD（年4月10号）
三线治疗
年4月10日开始口服长春瑞滨联合吡咯替尼治疗。
治疗过程中出现I度中性粒细胞下降；出现II度腹泻，口服止泻药后可好转；曾一度出现麻木，胃部不适和乏力，均不影响治疗。
期间定期复查胸部CT，右乳多发肿块、结节，较前稍缩小。左锁骨上窝、右侧腋窝、腹腔及腹膜后多发淋巴结，考虑转移，部分较前缩小。双肺散在结节较前相仿。肝内多发结节、肿块，部分较前缩小。左乳外上象限斑片状强化影，考虑背景强化可能，较前未见明显变化。疗效效评估SD（病灶部分缩小）。
图3.三线治疗过程中(年8月29日)进行疗效评价：SD（缩小）
图4.三线治疗的疗效评估为SD
病人年4月进行影像学检查，部分病灶出现增大，考虑PD，后改为OFS+AI+曲妥珠单抗治疗。
专家点评
患者为一例首诊IV期年轻晚期乳腺癌，合并淋巴结、肝、肺多发转移，临床分期cT3N1M1IV期；分子分型LuminalB型（HER2阳性型）。患者一线接受紫杉醇+曲妥珠单抗治疗后出现原发耐药。二线接受T-DM1类似物治疗，也是耐药。在三线治疗上，患者接受长春瑞滨联合吡咯替尼治疗，整体疗效为SD，并有近1年的PFS。患者在整个治疗过程中耐受性较好，仅有I度的骨髓毒性以及II度腹泻反应。
对于HR+/HER2+的晚期乳腺癌患者，按照现有指南推荐及专家共识的建议，化疗联合抗HER2靶向治疗是首选的一线治疗方案。但本例患者接受一线化疗联合靶向治疗以及T-DM1生物类似物二线治疗，均显示为原发耐药。三线接受长春瑞滨+吡咯替尼方案治疗，取得了1年的PFS，且整体耐受性较理想。
抗HER2治疗与化疗联合是HER2阳性患者最常用的治疗策略。长春瑞滨也是比较常用的抗肿瘤药物。长春瑞滨与抗HER2靶向药物联合有以下优势：1.长春瑞滨与抗HER2靶向药物联合具有很好的协同作用。目前，以曲妥珠单抗为基础的联合方案是HER2阳性乳腺癌的标准治疗策略，化疗药物与曲妥珠单抗的联合指数（CI）能反映联合方案对HER2阳性乳腺癌细胞水平体外活性的作用，联合指数（CI）越低，化疗药物与曲妥珠单抗的协同作用越好。在一项评估不同化疗药物和曲妥珠单抗单抗联合作用的研究中显示，与多西他赛、环磷酰胺，或者脂质体阿霉素相比，长春瑞滨+曲妥珠单抗的CI最低，仅0.34，表明长春瑞滨与曲妥珠单抗之间存在良好的协同作用，两者相联合能发挥最佳的疗效。2.HERNATA研究和Bergen研究结果显示，长春瑞滨联合曲妥珠单抗的NH方案与紫杉类化疗药联合曲妥珠单抗（TH）的联合方案具有相近的疗效。3.HERNATA研究还发现，NH方案相比TH方案，安全性优势显著，耐受性更好：其中长春瑞滨组因不良事件导致的终止治疗显著低于多西他赛。
因此ABC5共识指出，在一线化疗联合曲妥珠单抗的治疗方案中，长春瑞滨与紫杉类处于相同等级，两者均适用于帕妥珠单抗未上市国家的HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗。此外，在帕妥珠单抗已经上市的国家和地区，长春瑞滨被推荐作为紫杉类药物的替代选择，联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶向治疗作为一线方案。值得期待的是，目前，有多项口服长春瑞滨联合抗HER2靶向治疗的研究正在开展。在中山大学肿瘤防治中心开展的一项长春瑞滨口服软胶囊联合吡咯替尼治疗HER2+转移性乳腺癌的回顾性研究表明，在随访的11个月当中，ORR为35.5%，CBR为67.7%，PFS为9.6m。常见的不良反应是腹泻，白细胞和中性粒细胞降低，恶心等，且患者是可耐受的。
目前临床上应用的大多数化疗药物仅有静脉剂型，医院，费时费力。而口服的化疗药物则可以解决上述的治疗便利性问题，患者可以居家接受口服化疗，用药方便，生活质量大大提高。吡咯替尼也是口服抗肿瘤药物，长春瑞滨联合吡咯替尼组成双口服方案，在保证疗效和安全性的同时，因其使用方便，患者接受度高，尤其是在疫情期间，口服治疗使用方便，具有更大的优势。
参考文献1.F.Cardoso,etal.5thESO-ESMOinternationalconsensusguidelinesforadvancedbreastcancer(ABC5).September23,.
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