近几年来，肿瘤免疫治疗的发展给晚期肿瘤患者提供了新的治疗选择，更让我们看到了癌细胞被战胜的曙光。在晚期胆管癌治疗领域，中国学者也在不断探索，以期能够进一步提高免疫治疗的疗效，在免疫治疗的基础上联合靶向治疗为晚期胆管癌患者带来了更好的生存预后。本期将分享一例替雷利珠单抗联合靶向治疗复发转移性胆管癌的病例。
蒙博
主治医生硕士研究生
医院肝胆胰外科
河南省抗癌协会胆道专业委员会委员
河南省抗癌协会肿瘤重症专业委员会委员
河南省抗癌协会肿瘤分子医学委员会委员
擅长肝胆胰良恶性肿瘤的外科治疗，熟练完成腹腔镜胰头十二指肠术，保留脾脏胰体尾切除术及半肝切除等复杂腹腔镜手术，发表中华期刊杂志及SCI论文10余篇。
张先舟
主治医生在读博士
医院肝胆胰外科一病区
河南省抗癌协会胆道委员会青年委员
河南省抗癌协会肿瘤分子医学委员会青年委员
承担河南省医学科技公关联合共建项目一项
发表中华系列杂志论文5篇，获河南省医学科学进步奖一等奖2项。
基本情况一般资料：患者女性，33岁
主诉：胆管癌术后1年余，化疗期间发现右下腹肿块
现病史：患者1年余前（年4月24日）于外院行“腹腔镜下肝外胆管病损切除+胆道镜探查术”，术后病理提示（残余胆囊）符合中分化腺癌侵及深肌层，未见脉管内癌栓及神经侵犯；（胆管组织）中分化腺癌侵及外膜，查见脉管内癌栓及神经侵犯。年8月至外院行“奥沙利铂+吉西他滨”方案化疗6周期，效果差，化疗期间出现右下腹壁肿块。
既往史、个人史：年行“胆囊切除术”，余无特殊。
阳性体征：右下腹壁可触及质硬结节，直径约2cm，质硬，活动性差。
实验室检查：
血常规：
WBC8.60×/L，RBC3.77×/L（↓），Hbg/L（↓），PLT×/L，NEUT%70.1%。
血生化：
TBIL16.9umol/L，DBIL5.5umol/L（↑），ALT43U/L（↑），ASTU/L（↑），GGT93U/L（↑），ALPU/L（↑），TP77.8g/L，ALB49.4g/L。
肿瘤标记物：CEA1.68ng/ml，CA.22U/ml（↑）。
影像学检查：
上腹增强MRI（年2月24日）：胆管癌术后改变，术区肝门区和胆总管胰腺段区异常信号影（边界不清，范围约15×24mm）并肝内胆管明显扩张，考虑复发。
图1：年2月24日上腹部增强MRI
PET-CT（年2月）：1.胆管癌术后，肝门区略低、高混杂密度影，局部代谢活跃，恶性病变暂不除外；肝内部分胆管扩张；右侧腹壁皮下索条影，代谢无异常，考虑术后改变。2.L3水平右侧腹壁软组织结节，代谢活跃。3.大网膜及肠系膜走行区多发软组织结节、右肺上叶胸膜下多发结节、肝左外叶结节状高密度影、盆腔双侧附件区低密度影，代谢无异常；4.左上腹部分肠管术后改变，盆腔少量积液。
图2：年2月PET-CT
病理结果：
超声引导下右腹壁肿块穿刺活检病理（年2月24日）：（右侧腹壁肿物）送检纤维组织及少许肌组织内见异型腺体，结合形态符合腺癌。
图3：肿块穿刺活检病理
手术探查：既往手术胆肠吻合口处可及灰白质硬结节，其后方胃窦处可及一条形结节，约4.0x1.5x1.5cm，胃壁小弯侧可见一0.5x0.5cm结节，结肠系膜及大网膜可及多个粟粒样结节，盆腔处子宫表面及子宫直肠陷窝可及多发结节。
术后病理：（结肠系膜结节、另送胃壁结节、另送网膜结节）腺癌浸润/转移。
图4：术后病理
临床诊断1.胆管癌术后多发转移；2.恶性肿瘤术后化疗
治疗经过及评估治疗方案：予患者免疫联合抗血管生成靶向药物治疗，其中免疫药物是替雷利珠单抗mgQ3W。
疗效评价影像学评价：
腹部CT（年9月29日）：1.“胆管癌术后”改变；肝内胆管部分稍扩张，较前相仿。左肝内胆管走行区及胆总管走行区条状高密度影，肝左外叶边缘线状致密影，较前相仿。左肝内胆管积气，较前新发。2.肝门区、肠系膜根部、腹膜后散在淋巴结，部分较前稍减小。3.前腹部结节（大小约11mm×8mm），较前相仿。4.双肺及纵隔未见明确异常，如图5所示。
6个月后疗效评价：CR
图5：年9月复查腹部CT
病例总结本例患者青年女性，主因“胆管癌术后1年余，化疗期间发现右下腹肿块”就诊，结合症状、体征、辅助检查结果及既往病史，明确诊断为1.胆管癌术后多发转移；2.恶性肿瘤术后化疗。患者化疗后复发予以二线免疫治疗（替雷利珠单抗）联合抗血管生成靶向治疗方案，CA于治疗2周期后降至正常范围内并持续处于较低水平（如图6所示），6个月后复查腹部CT复发病灶已消失，达到疗效CR，联合治疗前后腹部CT比较如图7所示。治疗期间，患者耐受性良好，未出现明显不良反应，生活质量高。
图6：治疗期间CA动态变化
图7：治疗前后病灶变化
专家点评韩风教授
主任医师医学硕士硕士生导师
医院肝胆胰外科科主任
中国抗癌协会胆道专业委员会常委
河南省抗癌协会胆道肿瘤专业委员会主任委员
河南省抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员
河南省医师协会胰腺专业委员会副主委
河南省医师协会ERAS专业委员会副主委
河南省医学会普外科专业委员会常委
胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞且具有较高恶性程度的胆道系统恶性肿瘤，是世界范围内发病率仅次于肝细胞癌（HCC）的肝胆胰恶性肿瘤，且近40年来发病率仍呈现显著上升趋势[1,2]。和肝细胞癌生物学行为不同，胆管癌更易向胆管壁浸润并侵犯周围肝组织及周围血管、神经、淋巴组织等，导致胆管癌的手术切除率低，术后易出现复发转移。更令临床医生棘手的是，由于起病隐匿，大部分胆管癌患者初诊时已处于不可切除的晚期阶段，正因如此，胆管癌多采取局部与系统治疗联合的综合治疗方式。
目前，化疗仍是复发转移性胆管癌的主要治疗手段，其中吉西他滨联合顺铂的GEMOX方案是目前CSCO[3]和NCCN胆管癌指南[4]均为Ⅰ类推荐的晚期胆管癌的标准一线治疗方案，但是对于术后的胆管癌患者PRODIGE12临床研究发现GEMOX辅助化疗未带来获益[5]。正如本例患者，虽经手术及术后辅助化疗，但仍在短期内即出现肿瘤复发。对于复发或转移性胆管癌的二线治疗是近年来的国际研究热点，但目前仍缺乏标准的治疗方案。
近年来，随着各项临床研究的开展，免疫与靶向治疗药物的研发，为一线化疗进展后转移性胆管癌患者提供了新的治疗方案。免疫治疗方面，由于胆管癌多具有较高的肿瘤突变负荷以及高度微卫星不稳定性（MSI-H），对于MSI-H/dMMR晚期胆管癌DNA突变增多并具有大量突变相关的新抗原，可被免疫细胞识别。KEYNOTE-临床I期研究和KEYNOTE-临床II期研究初步证实PD-1抑制剂在部分晚期胆道癌患者中有较好疗效[6]，在另外一项针对难治性转移性BTC的II期临床研究中，也证实了PD-1抑制剂可靠的临床疗效[7]，基于此，PD-抑制剂已被NCCN指南推荐作为MSI-H/dMMR的不可切除或转移性BTC的系统性治疗[4]。
替雷利珠单抗是百济神州自主研发的PD-1抑制剂，其已在多种实体瘤中展现了不俗实力、取得了优异数据。有别于Pembrolizumab和Nivolumab的特有结合表位，替雷利珠单抗的Fab段与PD-1的结合面与PD-1/PD-L1结合面大量重叠，能够更彻底阻断PD-1/PD-L1的结合，而且替雷利珠单抗的Fab段与PD-1的亲和力高于Pembrolizumab和Nivolumab，发挥强大阻断作用[8-10]。替雷利珠单抗Fc段进行了独特改造，不介导免疫细胞交联，无论是否存在FcyR+免疫细胞，均可有效阻断PD-1信号通路，保持T细胞杀伤作用[11]。研究发现PD-1抗体的清除与患者的疗效相关，疗效获益越好的患者，抗体的清除率越低[12,13]。替雷利珠单抗的多种特点使其在免疫治疗领域更具优势。
靶向治疗方面，近年来研究发现，多种信号通路参与胆管癌的发生发展过程，而针对这些信号通路的抗血管生成类药物极可能为临床治疗带来新思路[14]。免疫治疗与抗血管生成靶向治疗的联合，前者改善肿瘤免疫微环境，后者提高患者对免疫治疗的应答能力，从药物机制层面，有望发挥“1+1＞2”的疗效，为患者带来更好的应答率及生存获益，现已成为胆管癌治疗领域的重要探索方向。在年欧中肿瘤内科学会（ESMO）上，报道了一项PD-1抗体、靶向与化疗的三联四药联合方案一线治疗晚期ICC的研究数据，该治疗方案的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别高达80%和93.3%。证实了免疫与靶向治疗的联合具有可观的发展前景。
基于上述考虑，予本例复发的晚期胆管癌患者选择了替雷利珠单抗联合靶向的治疗方案，治疗后复查CA迅速下降并维持在正常范围内，影像学评价转移病灶也已几近消失，疗效评价CR，同时也进一步证实了该联合方案对于复发转移性胆管癌患者的确切疗效。更值得肯定的是，该联合方案的耐受性良好，治疗过程的不良反应少，患者住院时间短，极大地提高了患者的生活质量。
随着免疫治疗的不断发展，免疫单药及以免疫治疗为主的综合治疗，已成为晚期肿瘤患者新的选择，期待未来的更深入探索能给患者带来更好的临床获益。而我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗具有疗效稳定、安全性好、应答持久的优势，为患者带来了更多生机与希望。
参考文献
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[2]RamaiD,OfosuA,LaiJK,etal.Combinedhepatocellularcholangiocarcinoma:apopulation-basedretrospectivestudy[J].AmJGastroenterol,,(9):-.
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[4]NCCNGuidelinesVersion1.HepatobiliaryCancers.
[5]EdelineJ,BenabdelghaniM,BertautA,etal.Gemcitabineandoxaliplatinchemotherapyorsurveillanceinresectedbiliarytractcancer(PRODIGE12-ACCORD18-UNICANCERGI):ArandomizedphaseIIIstudy[J].JClinOncol,,37(8):-.
[6]Yung-JueB,MakotoU,DavidM,etal.Pembrolizumab(pembro)foradvancedbiliaryadenocarcinoma:ResultsfromtheKEYNOTE-(KN)andKEYNOTE-(KN)basketstudies[J].JClinicalOncolo,,37:.
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