研究背景
特泊替尼（Tepotinib）是一种口服的高度选择性MET酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，在MET驱动的肿瘤患者中具有高度的临床活性，具有较强的血脑屏障渗透性(血浆中25%的Tepotinib能够穿过血脑屏障进入大脑）。在非小细胞肺癌(NSCLC)病例中，MET第14外显子(METex14)跳跃突变是一种少见突变，发生率3-4%。与携带其他致癌驱动因子的NSCLC患者相比，这种患者群体通常年龄较大，性别分布更均匀，有吸烟史的患者比例更高。多伴有高水平PD-L1表达。高达40%的METex14跳跃突变NSCLC病例伴有脑转移，表现出很高的未满足的医疗需求。直到最近MET抑制剂的批准之前，METex14跳跃突变NSCLC的治疗模式是多样性的，治疗方法包括免疫检查点抑制剂(ICI)和化疗，单独或联合使用，以及多激酶抑制剂(如克唑替尼)的超说明书使用。VISION是一项II期、开放标签、多队列研究。将mg(mg活性部分)Tepotinib用于METex14跳跃突变NSCLC，根据年龄、既往治疗(化疗和免疫检查点抑制剂)和脑转移来评估预定义亚组的疗效和安全性。使用回顾性分析以神经肿瘤脑转移(RANO-BM)标准评估颅内活动。VISION的初步分析显示，Tepotinib在METex14跳跃突变NSCLC的患者中具有持久的临床活性。Tepotinib于年3月首先在日本被批准用于METex14跳跃突变进展期NSCLC，随后在美国，巴西，英国等均进入指南。年3月在ClinicalCancerResearch杂志上发表了临床相关亚组的最新结果，对VISION研究的最新数据进行了有意义的亚组分析，以解决不同亚组包括高龄、既往治疗和脑转移在临床治疗中相关问题。入组标准及排除标准
入组标准：患者年龄≥18岁，组织学或细胞学检查证实为晚期(局部晚期或转移性)NSCLC，通过液体和（或）组织活检检测到METex14跳跃突变、可测量的病灶和ECOG的PS评分0/1。具有EGFR突变或ALK重排的肿瘤患者，或既往接受过两种以上治疗的患者被排除。既往经免疫治疗的可入组，但既往应用过MET抑制剂治疗的被排除。无症状脑转移的患者符合入组条件。有症状的脑转移，神经系统症状不稳定，需要增加类固醇剂量的患者，2周内既往接受立体定向放疗/伽玛刀治疗的患者，既往4周内接受其他脑转移治疗或有软脑膜转移的患者被排除。符合条件的患者接受Tepotinibmg口服，每天一次，直到疾病进展、无法耐受的毒性或同意撤回。研究终点及评估方法
主要终点为客观有效率（ORR），由IRC（独立评审委员会）根据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)v1.1确定。次要终点为研究者评估的ORR、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。肿瘤评估在治疗的前9个月内每6周(以及之后每12周)行胸部，腹部和盆腔的CT或MRI检查，评估疗效。回顾性分析使用神经系统肿瘤脑转移反应评估(RANO-BM)标准用于评估脑转移患者的颅内病灶变化(经IRC确定)。统计分析
对纳入A组的患者进行疗效和安全性评估。入组C的患者仅被纳入安全性分析。没有进行正式的统计比较;数据以描述性的方式进行分析。根据基线特征(包括年龄、既往治疗和基线脑转移)进行亚组分析。采用Kaplan-Meier方法分析DOR、PFS和OS。结果
1.有效人群分析
截至年7月1日，A队列入组例患者作为有效人群进行分析。在这个人群中，平均治疗时间7.0个月，中位随访时间为16.4个月，28例(18.4%)患者在分析时仍在治疗。中位年龄为73.1岁(41-94)，52.0%为男性，52.0%有吸烟史。基线亚组人口统计数据如表1所示。在A和C队列中纳入了名患者，组成了安全性分析人群。A组疗效：在有效人群分析中，例患者中有68例通过IRC评价为客观缓解，ORR为44.7%（95%CI:36.7-53.0)。根据基线特征分组的患者对治疗反应迅速，68例患者中有57例(83.8%)在第一次(6周)或第二次(12周)肿瘤已可评估。mDOR为11.1个月(95%CI:8.4-18.5)，mPFS为8.9个月(95%CI:8.2-11.2;)。研究者评估结果为ORR53.3%（95%CI：45.0-61.4）,mDOR为12.5个月(95%CI:9.7-18.3)。经液体或组织活检登记的患者ORR和PFS相似。在分析时，共有例患者的随访时间≥9个月，76例(50.0%)患者死亡，mOS为17.6个月(95%CI:15.0-21.0)。2.根据年龄的分析结果
由于METex14跳跃突变常发生在年龄较大的NSCLC患者中，因此按年龄进行分析。小于75岁的患者IRC评定的ORR为48.8%(95%CI:37.7-60.0)，≥75岁的患者为39.7%(95%CI:28-52-3）。≥80岁的患者(n=37)的ORR为35.1%(95%CI:20.2-52.5)，疾病控制率(DCR)为67.6%。mDOR为10.1个月(95%CI:5.6-18.5)，mPFS为8.6个月(95%CI:5.4-15.3)。3.根据既往治疗类型来评估
不管治疗线数如何，IRC评估的ORR结果类似。未经治疗患者为44.9%(95%可信区CI:32.9-57.4)，既往治疗患者为44.6%(95%CI:32.9-57.4)。在未经治疗患者中，mDOR为10.8个月[95%CI:6.9-不可评估(ne)]，mPFS为8.5个月(95%CI:6.8-11.3)。在以前治疗过的患者中，mDOR为11.1个月(95%CI:9.5-mPFS为10.9个月(95%CI:8.2-12.7)。肿瘤转移既往普遍的治疗方法为以铂类为基础的化疗(n=74)和免疫治疗(n=29;最常见的是帕博利珠单抗和纳武利尤单抗)。10例患者接受了化疗免疫联合治疗，ORR是一致的(联合或单药治疗)。在接受以铂为基础化疗的转移性患者中，mDOR为12.4个月(95%CI:9.5-18.5)，mPFS为11.0个月(95%CI:8.2-13.7)。在之前接受过免疫治疗的患者中(n=29;mDOR为9.5个月(95%CI:6.9-ne)，mPFS为10.9个月(95%CI:3.0-12.7)。Tepotinib治疗的患者PFS与之前的免疫治疗之间无明显关联。免疫治疗的PFS为4.5个月。在83名既往接受治疗的患者中，有75名患者获得了临床获益数据(由医生评估)。75例病人中21例(28%)对最近的抗癌治疗有应答，中位疾病进展时间为4.0个月(范围0-36)。在停用Tepotinib的例有效患者中（77例因PD，26例因AEs,12例因死亡，9例因其他原因），47例接受了后续治疗。其中大多数患者年龄75岁(n=36）。在分析时，31例患者接受了一线后续治疗，14例患者接受了两线后续治疗，各有1例患者分别接受了三线和五线后续治疗。在有应答数据的患者中(n=22)，在所有后续治疗中，22.7%的患者观察到疗效。最常见的后续治疗类型是细胞毒性药物治疗和免疫治疗，克唑替尼12例，卡马替尼3例，卡博替尼2例。在随后接受克唑替尼治疗的12例患者中，大多数(n=9)在Tepotinib治疗后立即接受克唑替尼治疗，3例患者在Tepotinib和克唑替尼之间接受其他治疗(2例患者接受免疫/化疗方案，1例患者接受单药免疫治疗)。克唑替尼治疗时间少于1到3个月的患者都未获得结果。卡马替尼或卡博替尼治疗的患者也未获得结果。4.Tepotinib的颅内活性
纳入23例基线脑转移患者(根据RECISTv1.1)，其中17例既往接受过放疗。系统性ORR为47.8%(95%CI:26.8-69.4;图1)，mDOR为9.5个月，mPFS为9.5个月(95%CI:5.7-11.2)。例患者中有6例发现了新的脑病灶，其中4例基线有脑转移。根据RANO-BM标准，共有15例患者存在脑转移，经独立评审委员会认定符合颅内应答标准。其中，12例患者之前接受过放疗，放疗和应用Tepotinib之间的中位时间为6.4周(范围2.6-44)。颅内疾病控制的有13人。7名患者病灶可测量，可评估反应;所有患者均曾接受放射治疗。颅内最佳客观缓解(BOR)为部分缓解5例(PR;n=5;包括3例靶病灶完全消失），SD1例；PDn=1例。在8例仅存在不可测量的脑病变患者中，7例达到颅内疾病控制，其中3例完全缓解(CR)，1例出现PD。(图3)安全
截至年7月1日，所有纳入VISIONA和C组的患者(n=)，评估安全性，而不考虑随访时间。中位治疗持续时间为5.1个月(范围0.1-43.3)，名患者仍在接受治疗。96.5%的患者报告了任何原因的AEs。分析时未报告因COVID-19引起的AEs。86.3%的患者报告了治疗相关的AEs(TRAE)，24.3%的患者经历了3-4级的TRAE。12.2%的患者发生严重TRAE。3例TRAE死亡:原因分别为肺间质性肺病、继发性急性呼吸衰竭、呼吸困难恶化和急性肝衰竭。独立小组审查了六份类似肺间质性肺病（ILD）事件的报告，包括上面描述的一个致命事件。如研究人员最初报告的类似ILD事件分别认定为肺炎(n=3)、ILD(n=2)和急性呼吸衰竭(n=1)，发病时间为21至天。3例患者永久停止治疗，3例患者被中断治疗。外周水肿是最常见的TRAE,54.1%的患者经历了任何级别的事件，7.5%的患者经历了≥3级事件。剂量减少(14.1%)和中断(16.1%)很常见，但由于外周水肿而永久停用很少见(3.5%)。TRAE导致剂量减少的患者占27.8%，35.3%的患者治疗中断，10.6%的患者永久停用。其他导致永久停药的TRAE有胸腔积液(1.2%)、呼吸困难(1.2%)和肺炎(1.2%)。在有效人群(n=)中，56例患者因任何原因的AEs而导致剂量减少。35例发生在治疗的前5个月，剂量减少的患者仍长期接受治疗，有14名患者在分析时仍在接受治疗。在年龄小于或大于75岁患者中，TRAE分别导致23.3%和33.9%的患者剂量减少，28.8%和44.0%治疗中断，7.5%和14.7%永久停用。既往接受ICI治疗的患者，肝酶升高率(任何级别的丙氨酸转氨酶9.1%;天冬氨酸转氨酶7.6%)与整个研究人群一致(8.6%;5.9%)。既往接受ICI治疗的患者无肺炎报告，1例患者有ILD(1-2级，经独立评审小组证实)，在本例中ILD通过中断治疗、减少剂量和类固醇治疗得到控制;该患者接受了总共11个月的Tepotinib治疗。两名患者TRAE在研究期间是致命的;1例继发于ILD的急性呼吸衰竭，1例呼吸困难明显加重。另一名患者在撤回继续参与研究的同意后发生致命的急性肝衰竭。总结
例患者的疗效可评估(中位年龄73.1岁)。总体ORR为44.7%95%CI:36.7-53.0）。年龄75岁(n=84)和≥75岁(n=68)的患者的ORR分别为48.8%(95%CI:37.7-60.0)和39.7%(95%CI:28.0-52.3)。未经治疗(n=69)与以前治疗(n=83)的患者相比显示出一致的ORR[44.9%(95%CI:32.9--57.4)VS44.6%(33.7-55.9)];中位DOR也无显著差异，分别为10.8个月(95%CI:6.9-不可估计)和11.1个月(95%CI:9.5--18.5)。15例患者行RANO-BM分析(12例曾接受放疗)，13例患者颅内疾病控制;7例可测量的脑转移患者中有5例出现部分颅内反应。在例安全评估患者中，64例(25.1%)发生≥3级TRAE，导致27例(10.6%)患者停药。不良事件发生率(AE)与既往治疗情况大致一致。Tepotinib在年龄、既往治疗和脑转移的亚组中治疗有效，具有可控的安全性和很少的治疗中断。讨论
作者报道了Tepotinib在METex14跳跃突变晚期NSCLC患者中稳健和持久的临床活性，证实了既往VISION研究结果。而后在一个更大的患者群体中平均随访1年以上进行分析，ORR在未经治疗(44.9%)和以前治疗过的(44.6%)患者之间是一致的，这支持了METex14跳跃突变是致癌驱动基因突变。METex14跳跃突变NSCLC患者多数高龄，本研究在各个年龄组中观察到有意义的临床效果，包括≥80岁的患者。在卡马替尼或克唑替尼的研究中，中位年龄分别为71岁和72岁，在65岁以上和65岁以下的患者中观察到临床活性。由于有合并症的老年患者往往更难以治疗，因此相关治疗对症状和功能的影响尤为重要。Tepotinib对患者的安全性可控，年龄≥75岁患者大多为轻度至中度AEs。在本研究中，大多数接受后续治疗的患者年龄小于75岁，强调在老年患者的队列中优先选择有效TKI治疗的重要性。由于选择性METTKIs最近才获得监管部门的批准，很少有数据可用于指导METTKIs与其他标准治疗方案(包括化疗和化疗)的排序。研究者试图解决关于既往治疗对Tepotinib疗效和安全性影响的问题，特别
